A legújabb Indiana Jones-kaland az USA délnyugati részén kezdődik a sivatagban, 1957-ben - a hidegháború csúcsán. Indy és társa, Mac alig tudnak elmenekülni az aljas szovjet ügynökök karmaiból egy elhagyatott repülőtéren. Jones professzor hazatér a Marshall egyetemre és azt látja, hogy a dolgok csak még rosszabbra fordultak. Közeli barátja, a dékán elmondja neki, hogy Indy tevékenysége a közelmúltban gyanússá vált a hatóságok szemében, és hogy a kormány nyomást gyakorolt az egyetemre, hogy kirúgják Jonest. Indy már épp készül elhagyni a várost, amikor találkozik egy Mutt nevű ifjú lázadóval, aki ajánlatot hozott a kalandos kedvű régésznek: ha segí­t neki egy nagyon személyes küldetésben, akkor lehet, hogy megszerezheti a történelem leglátványosabb régészeti leletét: Akator Kristálykoponyáját, a legendás kincset, melyet oly sok monda, babona és félelem övez. Ám amint Indy és Mutt elindulnak Peru legtávolabbi zugai felé, az ősi sí­rok, elfeledett felfedezők és a legendás aranyváros vidékére, hamarosan ráébrednek, hogy nem csak ők kutatnak a kincs után. A szovjet ügynökök szintén a Kristálykoponya nyomában járnak. Főnökük a jéghideg, lehengerlően gyönyörű Irina Spalko, akinek elit katonai osztaga világszerte kutatja a titokzatos Kristálykoponyát, amelyről azt hiszik, hogy segí­teni fog a szovjeteknek a világ leigázásában. Már amennyiben meg tudják fejteni a titkát. Indynek és Muttnak ki kell játszaniuk a könyörtelen szovjeteket, követniük kell a rejtély kifürkészhetetlen nyomait, meg kell ví­vniuk az ellenségekkel és a kétes szándékú barátokkal, és mindenek felett meg kell akadályozniuk, hogy a varázslatos erejű Kristálykoponya a legveszélyesebb kezekbe kerüljön